Pesquisadores descobrem variantes genéticas de suscetibilidade ao câncer de boca e de garganta

Por Karina Toledo da Agência FAPESP

Um conjunto de variantes genéticas relacionadas com a suscetibilidade para o desenvolvimento de câncer na cavidade oral (boca) e na orofaringe (garganta) foi descrito em um estudo internacional apoiado pela FAPESP e publicado na revista Nature Genetics.

O achado mais notável, segundo os autores, foi a associação entre o carcinoma de orofaringe e determinados polimorfismos (versões alternativas para uma mesma sequência de DNA) encontrados na região do genoma onde ficam os genes codificadores dos antígenos leucocitários humanos (HLA, na sigla em inglês) – proteínas presentes na superfície de células de defesa com a missão de reconhecer potenciais ameaças e iniciar a resposta imune.

De acordo com Eloiza Helena Tajara, professora da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp) e coautora do artigo, um grupo específico de variantes nessa região – situada no cromossomo 6 – foi associado à maior proteção contra o carcinoma de orofaringe induzido pelo papilomavírus humano (HPV).

“Estudos anteriores haviam mostrado que essas mesmas variantes conferem proteção contra o câncer cervical [colo de útero], cuja associação com o HPV é bem conhecida. Os resultados indicam, portanto, que os genes que controlam o sistema imune têm papel fundamental na predisposição a tumores ligados ao HPV. Essa descoberta abre perspectivas para esclarecimento dos mecanismos relacionados ao desenvolvimento desses tumores e para elaboração de métodos de monitoramento de grupos de risco”, afirmou a pesquisadora.

O estudo foi coordenado pela Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC, na sigla em inglês) e congregou 40 grupos de pesquisa da Europa, Estados Unidos e América do Sul. Do Brasil, participaram os integrantes do Gencapo (Genoma do Câncer de Cabeça e Pescoço) – consórcio que reúne cientistas de diversas instituições.

As pesquisas do Gencapo foram realizadas no âmbito do Projeto Temático recém-concluído “Fatores ambientais, clínicos, histopatológicos e moleculares associados ao desenvolvimento e ao prognóstico de carcinomas epidermoides de cabeça e pescoço”, coordenado por Tajara.

Neste trabalho recente, foram avaliados mais de 7 milhões de variantes genéticas em amostras de 6.034 portadores de câncer de cabeça e pescoço – sendo 2.990 de tumores situados na cavidade oral; 2.641 de tumores da orofaringe; 305 de tumores na hipofaringe (parte da faringe próxima ao esôfago); e 168 em outras regiões ou em mais de uma região concomitantemente. Os dados foram comparados com amostras de 6.585 pessoas não portadoras de câncer.

Ao todo, foram encontrados oito locos (locais do genoma) associados à suscetibilidade a esses tipos de tumor – sendo que sete nunca haviam sido relacionados ao câncer de boca ou de garganta em estudos anteriores.

Segundo Tajara, a proposta do IARC foi concentrar os esforços na análise de tumores de cavidade oral e orofaringe porque não havia estudos de associação genômica ampla para esses dois tipos de tumores. Em geral, os casos costumam estar associados ao consumo excessivo de tabaco e álcool. Porém, nos últimos anos, tem aumentado o número de tumores induzidos pelo HPV, particularmente o tipo 16. “E a garganta é a área mais afetada entre os subsítios de cabeça e pescoço, provavelmente por ter um tipo de tecido mais receptivo ao vírus”, explicou Tajara.

No artigo, os pesquisadores destacam que a infecção por HPV já está por trás de 60% dos casos de câncer de orofaringe diagnosticados nos Estados Unidos. Na Europa, o índice é de 30% e, na América do Sul, é ainda menor.

“Um achado de certa forma esperado entre os casos procedentes da América do Sul foi a ausência de associação de variantes na região HLA com carcinoma de orofaringe, o que pode estar relacionado ao fato de os tumores positivos para HPV terem frequência inferior a 10% em nosso continente. O mesmo fator parece ser responsável pela fraca associação das variantes identificadas com carcinomas orais HPV positivos, que de maneira geral também são bem menos frequentes que os HPV negativos”, disse.

Para Tajara, o forte aumento dos casos ligados ao HPV nos Estados Unidos pode estar associado a uma mudança de hábitos sexuais, principalmente à prática de sexo oral. “É possível que o Brasil ainda viva uma fase de transição e os hábitos que favorecem a infecção ainda estejam se disseminando. Se isso for verdade, os efeitos vão aparecer daqui a alguns anos”, ponderou.

Estudos anteriores já mostraram que tumores de cabeça e pescoço ligados ao HPV afetam pessoas mais jovens e se desenvolvem rapidamente, enquanto os casos associados ao consumo de cigarro, álcool e má higiene bucal são mais frequentes após os 50 anos e, embora tenham progressão mais lenta, são considerados difíceis de tratar.

Esforço conjunto
Além do DNA contido nas amostras de tecido dos participantes do estudo, também foram coletadas informações sobre fatores ambientais e clínicos possivelmente associados ao desenvolvimento desse tipo de câncer, como fumo, consumo de álcool e idade.

Segundo Tajara, graças à união de esforços dos 40 grupos de pesquisa foi possível obter dados de um número significativo de pacientes – o que aumenta o impacto e a confiabilidade dos resultados. A equipe do Gencapo contribuiu com cerca de mil amostras de tumores para a análise.

“A partir desses resultados, podemos tentar entender de que forma esses polimorfismos observados interferem, do ponto de vista molecular, na resposta à infecção pelo HPV. Isso pode nos dar pistas sobre como proteger as pessoas e como diminuir a incidência desse tipo de tumor”, avaliou Tajara.

Leia aqui o artigo Genome-wide association analyses identify new susceptibility loci for oral cavity and pharyngeal cancer (doi: 10.1038/ng.3685).

USP cria teste capaz de diagnosticar 416 vírus de regiões tropicais

Por Karina Toledo da Agência FAPESP
Foto: Marcelo Camargo/ABr

Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) em Ribeirão Preto desenvolveram uma plataforma capaz de diagnosticar, em amostras clínicas de pacientes, 416 vírus encontrados nas regiões tropicais do planeta.

A ferramenta, segundo seus criadores, poderá ser usada por centros de referência – como o Instituto Adolfo Lutz, a Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) e o Instituto Evandro Chagas – para fazer a vigilância epidemiológica de patógenos com potencial para causar epidemias em humanos.

Resultados da pesquisa, coordenada por Victor Hugo Aquino, professor da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP) e apoiada pela FAPESP, foram divulgados recentemente na revista PLoS Neglected Tropical Diseases.

“Com a chegada do verão, deve aumentar o número de pacientes com suspeita de infecção por dengue, Zika ou chikungunya. Mas, muitas vezes, o diagnóstico dessas doenças não é confirmado pelos métodos convencionais e ficamos sem saber quais vírus estão realmente circulando”, afirmou Aquino, autor principal do artigo.

Na avaliação do pesquisador, se uma ferramenta como essa estivesse disponível na época em que o Zika começou a circular no Brasil, talvez tivesse sido possível restringir a infecção a seu foco original. “Demoramos para perceber que estava ocorrendo uma epidemia no país porque ninguém estava pensando em Zika naquele momento”, disse.

Além dos patógenos que já causam impacto significativo na saúde pública brasileira, como os citados acima, o teste abrange outros que, por enquanto, só foram detectados de forma esporádica, mas apresentam potencial para se tornarem epidêmicos.

Um exemplo é o vírus Mayaro – alphavirus parente do chikungunya transmitido por mosquitos silvestres, como o Haemagogus janthinomys. Outro é o vírus Oropouche, que até o momento causa epidemias restritas às regiões ribeirinhas da Amazônia e é transmitido principalmente por mosquitos da espécie Culicoides paraensis (mosquito-pólvora ou maruim).

“Há ainda diversos vírus que, até o momento, não causam problemas para os humanos, mas um dia podem vir a causar. Eles estão evoluindo permanentemente e, com a degradação de ambientes naturais, agentes infecciosos antes restritos a seus nichos naturais podem migrar para regiões mais amplas”, alertou Aquino.

Embora o foco principal sejam os patógenos transmitidos por artrópodes, como mosquitos e carrapatos, também foram incluídos na plataforma agentes infecciosos transmitidos por pequenos mamíferos, como é o caso do hantavírus.

Conforme explicou Aquino, a seleção incluiu todos os vírus que ocorrem em regiões tropicais e possuem as informações genômicas registradas no GenBank, um banco público mantido pelo National Center for Biotechnology Information (NCBI), nos Estados Unidos.

Como funciona

A plataforma contém uma lâmina de vidro – do tipo comumente usado em microscópio – à qual são presas 15 mil sondas, formando uma espécie de microchip ( microarray). Cada sonda contém impressas sequências de 60 nucleotídeos complementares ao genoma dos vírus a serem detectados.

Segundo Aquino, as sequências foram montadas com base nas informações do GenBank e com auxílio de ferramentas de bioinformática.

“Caso a amostra de sangue contenha um dos 416 vírus incluídos no microchip, o genoma do patógeno vai se ligar a uma dessas sondas, deixando uma marcação que pode ser detectada com um scanner”, explicou Aquino.

O aparelho que faz a leitura do resultado é o mesmo usado em estudos que analisam a expressão de genes pelo método de microarray – ainda não usual em laboratórios de análises clínicas.

“Em um primeiro momento, como o custo seria elevado, o teste não seria para toda a população, mas para pacientes com suspeita de dengue, Zika ou outras doenças febris que não tiveram um diagnóstico definido pelos métodos convencionais”, disse Aquino.

No momento, segundo os cálculos do pesquisador, com cerca de US$ 2 mil seria possível testar amostras de oito pacientes apenas. “Ainda é uma plataforma em desenvolvimento e os reagentes são todos customizados, mas estamos trabalhando para tentar reduzir o custo”, contou Aquino.

A validação da metodologia foi feita com 20 vírus disponíveis no Laboratório de Virologia (http://labviro.fcfrp.usp.br/Bem-vindos.html) da FCFRP-USP. Nos testes realizados, não foi identificada a ocorrência de reação cruzada, situação em que o resultado dá positivo para mais de um agente infeccioso e dificulta o diagnóstico.

No entanto, segundo Aquino, o método se mostrou eficaz para diagnosticar casos de coinfecção – por exemplo, quando um mesmo paciente é infectado por Zika e dengue ao mesmo tempo.

Parte do trabalho agora publicado na PLoS Neglected Diseases foi realizado durante o doutorado de Mohd Jaseem Khan, com Bolsa da FAPESP.

O artigo DNA Microarray Platform for Detection and Surveillance of Viruses Transmitted by Small Mammals and Arthropods pode ser lido aqui.